肺纤维化是一种慢性进行性疾病，其特征是组织瘢痕形成，目前肺纤维化的发病率增加，治疗选择有限，其全球死亡率近 45%。现有的临床用药仅能在一定程度上，延缓肺纤维化进展，但难以有效延长患者的生存期，因此亟需探寻有效的治疗策略来逆转或遏止肺纤维化进程。

近期，英国威廉希尔公司高峰教授和陈彦佐副教授研究团队报道了一种用于负载线粒体解偶联剂2,4-二硝基苯酚（DNP），并经由GPQGIAGQR(GPO)4GG (GPQ)修饰的成纤维细胞来源的外泌体/脂质杂合纳米递药系统（GPQ-EL-DNP），结合生物热疗重塑细胞外基质（ECM）微环境，进而提高促凋亡药物辛伐他汀（SIM）的抗肺纤维化疗效。

肺纤维化发生发展伴随着过多的胶原沉积，交联诱导致密ECM的形成。这种纤维化微环境，呈现出高机械应力，导致成纤维细胞活化，进一步增强了ECM的硬度。此外，致密的ECM形成坚硬的纤维屏障，阻碍组织灌注，降低药物渗透。近年来，纳米递药系统在抗肺纤维化领域受到了关注。然而，纤维化病灶在器官内弥散分布，传统的物理热疗依赖于通过外部场或环境的激发，缺乏特异性，易引起纤维化组织中正常细胞的损伤。

基于纤维化病灶中增强的通透保留效应，和DNP的生物热疗特性，本研究设计构建GPQ-EL-DNP系统，具备外泌体的同源靶向特性和脂质体的载药能力，并具有减少非纤维化组织中的积累，延长循环时间以及增加肺纤维化组织的积累和渗透的优点。此外，基质金属蛋白酶（MMP）-9是一种主要由活化的成纤维细胞和巨噬细胞分泌的物质，参与ECM内纤维化的病理进展。GPQ是一种具有MMP-9裂解键的三螺旋肽，其修饰的递药系统具有MMP-9响应性脂质双层破坏和药物释放特性。因此，该系统优先靶向纤维化病灶，并通过MMP-9触发破坏脂质双分子层，释放出DNP。随后，DNP通过生物热疗使胶原变性，重塑ECM微环境，从而降低基质硬度，提高SIM对纤维化的治疗效果。

相关研究成果以“Biological Hyperthermia-Inducing Nanoparticles for Specific Remodeling of the Extracellular Matrix Microenvironment Enhance Pro-Apoptotic Therapy in Fibrosis”为题，在线发表于国际权威期刊《ACS Nano》上。2020级硕士研究生张金汝和季珂钦为共同第一作者，高峰教授和陈彦佐教授为通讯作者。该研究的成功实施，主要依托于上海市细胞代谢光遗传学技术前沿科学研究基地的支持和国家自然科学基金、上海市自然科学基金等项目的资助。

原文链接： https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.2c12831